有机催化-核磁共振辅助的化学革命

直到20年前，人们普遍认为只有两种类型的催化剂。金属基催化剂利用某些金属的特殊络合物形成和电子共享能力将反应物聚集在一起，促进化学键的断裂和形成。酶通过将相互作用的分子包裹在复杂的蛋白质结构中，并通过触发级联的小步骤来克服反应的能量障碍，从而在生物体内达到同样的效果。

但在2000年，当本杰明·李斯特教授(当时在斯克里普斯研究所)和大卫·麦克米伦教授(当时在加州理工学院)独立开发出有机催化剂时，这种长期存在的催化观点发生了变化。这些小的碳基分子不需要金属原子就能发挥催化作用。因此，有机催化剂避免了许多金属基催化剂的毒性和费用，使化学家更容易设计出对环境友好的重要分子的合成方法。

为了表彰这种新型催化剂的影响，李斯特和麦克米伦于2021年10月因“不对称有机催化的发展”而共同获得诺贝尔化学奖。不对称催化剂——那些帮助反应产生一种对映体多于另一种对映体的催化剂——是50多年来的主要研究课题，但李斯特和麦克米伦所做的是意识到催化剂可以是一个简单的有机分子。麦克米伦设计了一种胺，模仿传统的电子接受金属催化剂的特性，并用它们催化不饱和醛和二烯之间的成环反应。¹同时，李斯特受到生物系统的启发，发现天然存在的氨基酸脯氨酸可以催化酮和醛之间的碳碳键形成反应(称为醛醇反应)。²

但通常情况下，除了灵感和努力工作之外，推动科学新发现的是科学家手中的工具，这就是NMR进入故事的地方。

由于其在原子水平上探测化学结构的能力，核磁共振通常被用于识别各种反应的产物，包括那些由李斯特和麦克米伦研究的有机催化研究的一部分。bob综合是什么例如，麦克米伦团队使用¹H和¹³C核磁共振证实了他们在胺催化的α-烷基化醛的开创性实验中产生的产物bob综合是什么的同一性。^3.

麦克米伦小组继续使用有机催化，不仅解决了具有挑战性的转变，如环酮的α-氟化，⁴但也要开发在单一反应中涉及多个催化过程的方法。一种方法实现了醛的对映选择性α-苄基化，使用的策略不仅包括通过有机催化激活，还包括通过自由基介导的“自旋中心转移”在醇上的激活。⁵该小组还证明了这一概念可以进一步扩展到结合三个过程-烯胺有机催化、光氧化还原催化和氢原子转移催化-用于简单烯烃对映选择性α-烷基化醛。⁶

在上述情况和更多情况下，¹氢核磁共振通常不仅用于确定整体结构，还用于确定产品的立体化学纯度。在产物包含多个手性中心的情况下，这通常是通过整合来自特定质子的信号来完成的，但其他技术也可以发挥作用-例如，使用核Overhauser效应来确定特定的质子-质子对是位于分子的一侧还是另一侧。

但是除了常规的结构测定之外，核磁共振在不对称有机催化的发展中发挥了特殊的作用，这一直是List小组特别研究的重点。

这些作用中的第一个是提高对有机催化反应机制的理解。当李斯特第一次描述他的脯氨酸催化醛醇反应时，人们当然对理解它是如何工作的很感兴趣。八年后，德国雷根斯堡大学的Ruth Gschwind教授团队取得了这一突破，他们利用核磁共振识别出了一种难以捉摸且备受争议的反应中间体。⁷通过探测反应过程中的质子交换，他们不仅证实了中间体是烯胺的预测，而且还推断出了它的立体化学性质和形成方式。

另一个显著的结果是不饱和醛的不对称氢化，由磷酸铵催化，⁸其中使用核磁共振来显示快速双键平衡在加氢步骤之前，证实了早期对类似反应的观察，即起始材料的双键构型对产品的手性纯度没有影响(称为“立体收敛”)。

从那时起，已经有许多例子，其中核磁共振已被用来检查立体化学或有机催化剂的构象。List团队使用的技术集中在上述的核Overhauser效应上，如对有机催化diels - alder型反应的调查所示，⁹羰基化合物的环氧化，¹⁰环氧化合物的开环¹¹和氮杂环丙烷¹²碳正离子活化¹³，等等。

该团队还直接研究了有机催化反应机制，使用扩散有序核磁共振光谱(DOSY)等技术来观察催化剂与其底物的关联，¹⁴所谓的“核磁共振中”，用标准核磁共振实验来跟踪原位反应，并揭示它们的动力学顺序，¹⁵而且¹³碳动力学同位素效应(KIEs)揭示了在关键的反应位点上，一种同位素对另一种同位素的轻微偏好。¹⁶

李斯特团队在2013年取得了一个特别有趣的突破，当时他们描述了各种有机催化剂如何利用光在尼龙上固定，并重复使用250多次而性能几乎没有任何下降。它使催化剂可以很容易地从反应混合物中回收，从而可以毫无问题地使用更高的负载。

重要的是，这项研究从大多数关于有机催化的工作中脱颖而出，因为它表明这个概念也可以应用于发生在表面的反应，而不仅仅是在溶液中。这种多相催化剂体系可能很难研究，但尽管如此，核磁共振在这种情况下仍然被证明是有用的，使用魔角旋转19F核磁共振来确定催化剂的原位负载。

核磁共振的一个主要好处是它本身就是定量的，可以随着时间的推移跟踪试剂、中间体、产物和副产物的浓度——List的团队在烯醇硅烷合成的动力学研究中展示了这一点。bob综合是什么¹⁸

因为核磁共振不会破坏样品，所以反应不需要在传统的反应容器中进行。在过去20年里，核磁共振的一个主要变化是灵敏度的提高，现在意味着可以在常规核磁共振管中研究典型反应浓度的样品(通常远低于核磁共振实验中通常使用的反应浓度)。这使得短寿命(因此低浓度)的有机催化中间体在形成时得以研究。有几种方法可以实现这种灵敏度的提高，其中一个特别有用的发展是动态核极化(DNP)，其中微波用于将自旋极化从电子转移到原子核，提高信噪比。另一种方法是使用冷冻探头，通过将仪器的电子设备冷却到大约-270°C来降低背景噪声。
事实上，在核磁共振管链接中运行反应的能力是通过简单地减少化学物质的使用量来改善反应的环境凭证的另一个例子。这个原理很简单，但很强大，并且在List最近的工作中很好地证明了这一点，他将不对称醛醇反应的有机催化剂负载降低到低于1ppm。¹⁹

综上所述，在李斯特和麦克米伦的领导下，有机催化在过去20年里取得了巨大的进展，并得到了核磁共振提供的原子级信息的辅助。通过允许研究人员识别反应产物，并在小范围和实时区分试剂的立体异构体，NMR有助于揭示和优化bob综合是什么有机催化反应的机制。

通过这样做，化学转化将更容易从金属基催化剂转向更可持续的有机催化剂，同时提高化学家在社会需要的应用领域工作的能力——无论是发明拯救生命的药物，制造新的高性能聚合物，还是开发更有效的能源存储系统。bob平台靠谱吗

有关List小组的工作详情，请浏览:
https://www.kofo.mpg.de/person/100093/219043

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