有机催化-一种由核磁共振辅助的化学革命

直到20年前，人们普遍认为催化剂只有两种类型。金属基催化剂利用某些金属的特殊络合物形成和电子共享能力将反应物聚集在一起，促进键的断裂和形成。酶通过将相互作用的分子包裹在复杂的蛋白质结构中，并通过调用级联的小步骤来克服反应的能量障碍，从而在生物体中达到同样的效果。

但在2000年，当Benjamin List教授(当时在斯克里普斯研究所)和David MacMillan教授(当时在加州理工学院)独立开发了有机催化剂时，这种长期以来对催化的看法发生了变化。它们是小的碳基分子，在不涉及金属原子的情况下发挥催化作用。因此，有机催化剂避免了许多金属基催化剂的毒性和成本，使化学家更容易设计出对环境友好的重要分子合成方法。

为了认识到这种新型催化剂的影响，在2021年10月，List和MacMillan共同被授予诺贝尔化学奖，以表彰他们“在不对称有机催化方面的发展”。不对称催化剂——帮助反应产生一种对映异构体的对映异构体多于另一种对映异构体的催化剂——是50多年来的主要研究课题，但List和MacMillan所做的是意识到催化剂可以是一个简单的有机分子。麦克米伦设计了一种胺，它模仿了传统的接受电子的金属催化剂的性质，并用它们催化不饱和醛和二烯之间的成环反应。¹同时，李斯特受到生物系统的启发，发现天然存在的氨基酸脯氨酸可以催化酮和醛之间的碳-碳成键反应(称为醛醇反应)。²

但通常情况下，除了灵感和努力工作之外，推动科学新发现的是科学家们拥有的工具，这就是核磁共振的作用所在。

由于核磁共振在原子水平上探测化学结构的能力，它通常被用于识别各种反应的产物，包括List和MacMillan作为有机催化研究的一部分所研究的产物。bob综合是什么例如，麦克米伦团队使用¹H和¹³用C NMR来确认他们在胺催化的α烷基化醛的开创性实验中得到的产物bob综合是什么的同一性。^3.

麦克米伦团队继续使用有机催化，不仅解决了具有挑战性的转化，如环酮的α-氟化反应，⁴也可以开发在单一反应中涉及多个催化过程的方法。其中一种方法实现了醛的对映选择性α-苄基化，使用的激活策略不仅包括有机催化，还包括自由基介导的醇上的“自旋中心转移”。⁵该小组还证明，这一概念可以进一步扩展到三种过程——烯胺有机催化、光氧化还原催化和氢原子转移催化——用于简单烯烃对映选择性α-烷基化醛。⁶

在上述情况和更多情况下，¹氢核磁共振通常不仅用于测定整体结构，而且用于测定产品的立体化学纯度。如果产物包含多个手性中心，通常是通过整合来自特定质子的信号来完成，但其他技术也可以发挥作用——例如，使用核Overhauser效应来确定特定的质子-质子对是位于分子的一侧还是另一侧。

但除了用于常规的结构测定外，核磁共振在不对称有机催化的发展中发挥了特殊的作用，这一直是List小组特别研究的重点。

第一个作用是提高对有机催化反应机制的理解。当李斯特第一次描述他的脯氨酸催化醛醇反应时，人们当然对了解它是如何工作的非常感兴趣。8年后，德国雷根斯堡大学的Ruth Gschwind教授博士的团队取得了这一突破，他们使用核磁共振技术确定了一种难以捉摸且备受争议的反应中间体。⁷通过探测反应过程中的质子交换，他们不仅证实了中间产物是烯胺的预测，而且还推导出了它的立体化学结构和形成方式。

另一个显著的结果是不饱和醛的不对称氢化，由磷酸铵催化，⁸其中，核磁共振显示快速双键平衡在加氢步骤之前，证实了早期观察到的类似反应，即起始物质的双键构型对产物的手性纯度没有影响(称为“立体收敛”)。

从那时起，已经有许多例子，核磁共振被用于检查立体化学或有机催化剂的构象。李斯特团队使用的技术集中在上述的核Overhauser效应上，正如对有机催化diels - alder型反应的调查所表明的那样，⁹羰基化合物的环氧化，¹⁰环氧化合物开环的¹¹和氮杂环丙烷¹²和碳正离子激活¹³,在别人。

该团队还直接研究了有机催化反应机制，使用扩散有序核磁共振波谱(DOSY)等技术来观察催化剂与底物的关联，¹⁴所谓的“核磁共振内操作”，用标准的核磁共振实验来跟踪反应，并揭示它们的动力学顺序，¹⁵而且¹³C动力学同位素效应(KIEs)，以揭示在关键反应位点上一种同位素对另一种同位素的轻微偏好。¹⁶

List团队在2013年取得了一个特别有趣的突破，他们描述了各种有机催化剂如何利用光在尼龙上固定，并重复使用超过250次，而性能几乎没有任何降低。它使催化剂可以很容易地从反应混合物中回收，使使用更高的负载没有问题。

重要的是，这项研究从大多数关于有机催化的工作中脱颖而出，因为它表明，这个概念也可以应用于发生在表面的反应，而不仅仅是在溶液中。这样的多相催化剂体系很难研究，但尽管如此，核磁共振在这种情况下仍然被证明是有用的，用魔角旋转19F核磁共振来确定催化剂的原位负载。

核磁共振的一个主要好处是它本身就是定量的，可以随着时间的推移跟踪试剂、中间体、产物和副产物的浓度——正如List的团队在合成烯醇硅烷的动力学研究中所展示的那样。bob综合是什么¹⁸

而且因为核磁共振不会破坏样品，所以反应不需要在传统的反应容器中进行。在过去20年里，核磁共振的一个主要变化是灵敏度的提高，这意味着在典型反应浓度下的样品——通常比通常用于核磁共振实验的浓度低得多——可以在常规的核磁共振管中进行研究。这使得短寿命的(因此是低浓度的)有机催化中间体可以在它们形成时进行研究。有几种方法可以实现这种灵敏度的提高，其中一种特别有用的方法是动态核极化(DNP)，即利用微波将自旋极化从电子转移到原子核，提高信噪比。另一种方法是使用冷冻探头，通过将仪器的电子器件冷却到-270°C来降低背景噪声。
事实上，在核磁共振管链接中进行反应的能力是提高反应环境认证的另一个例子，仅仅是通过减少使用的化学物质的数量。这个原理很简单，但功能强大，这在李斯特最近将不对称醛醇反应的有机催化剂负载降低到1ppm以下的工作中得到了很好的证明。¹⁹

总之，在List和MacMillan的工作和NMR提供的原子级信息的辅助下，有机催化在过去的20年里取得了巨大的进展。通过允许研究人员识别反应产物，并在小范围内实时区分试剂的立体异构体，核磁共振有助于发现和优bob综合是什么化有机催化反应的机制。

通过这样做，应该更容易将化学转化从金属基催化剂转移到更可持续的有机催化剂，同时提高化学家在社会需要的应用领域工作的能力——无论是发明拯救生命的药物、制造新型高性能聚合物，还是开发更高效的能源存储系统。bob平台靠谱吗

有关List组工作的更多信息，请访问:
https://www.kofo.mpg.de/person/100093/219043

有关麦克米伦小组工作的更多信息，请访问:
https://macmillan.princeton.edu/

有关Bruker核磁共振解决方案的更多信息，请访问:bob电竞安全吗
https://www.bob电竞安全吗bruker.com/en/bob综合是什么products-and-solutions/mr/nmr.html

bob电竞安全吗布鲁克使科学家们能够取得突破性的发现，并开发新的应用，以提高人类生活质量。bob平台靠谱吗bob电竞安全吗Bruker的高性能科学仪器和高价值的分析和诊断解决方案使科学家能够在分子、细胞和微观层面探索生命和材料。通过与客户的密切合作，Bruker在生命科学分子研究、应用和制药应用、显微镜和纳米bob电竞安全吗分析、工业应用以及细胞生物学、临床前成像、临床表型学和蛋白质组学研究和临床微生物学等领域实现了创新，提高了生产力，并使客户获得成功。bob平台靠谱吗如需更多资料，请浏览:www.bob电竞安全吗bruker.com．

1. Ahrendt, C.J. Borths和D.W.C. MacMillan，有机催化的新策略:第一个高对映选择性的有机催化Diels-Alder反应，美国化学学会杂志中国科学:地球科学，2000,30(4):344 - 344。
2. 李利斯特，R.A. Lerner和C.F. Barbas，脯氨酸催化的直接不对称醛醇反应，美国化学学会杂志中国科学:地球科学，2000,29(3):366 - 366。
3. Nicewicz, D.W.C. MacMillan，将光氧化还原催化与有机催化结合:醛的直接不对称烷基化，科学， 2008 322: 77-80。
4. 郭亚科斯基，比森，康拉德，麦克米伦，环酮的对映选择性有机催化α-氟化反应，美国化学学会杂志学报，2011,38(3):369 - 369。
5. E.D. Nacsa和D.W.C. MacMillan，自旋中心移位使醛与醇直接对映选择性α-苄基化反应，美国化学学会杂志， 2018, 140: 3322-3330。
6. A.G. Capacci, J.T. Malinowski, N.J. McAlpine, J. Kuhne和D.W.C. MacMillan，利用简单烯烃直接对映选择性α-烷基化醛，化学性质， 2017, 9: 1073-1077。
7. M.B. Schmid, K. Zeitler和R.M. Gschwind，脯氨酸催化醛醇反应中难以捉摸的烯胺中间体:核磁共振检测，形成途径和稳定趋势，Angewandte Chemie，国际版岩石力学与工程学报，2010,49:4997-5003。
8. S. Mayer和B. List，不对称反阴离子定向催化，Angewandte Chemie，国际版， 2006, 45: 4193-4195。
9. H. Kim, G. Gerosa, J. Aronow, P. Kasaplar, J. Ouyang, J.B. Lingnau, P. Guerry, C. Fares和B. List，一种广泛应用的Diels-Alder催化剂的多底物筛选方法，自然通讯， 2019, 10,770。
10. O. Lifchits, M. Mahlau, C. M. Reisinger, A. Lee, C. Farès, I. Polyak, G. Gopakumar, W. Thiel和B. List，金鸡纳伯胺催化α，β-不饱和羰基化合物的不对称环氧化和过氧化氢，美国化学学会杂志学报，2013,38(3):366 - 366。
11. 廖绍辉，M. Leutzsch, M.R. Monaco, B. List，环氧化合物催化对映选择转化为噻吩，美国化学学会杂志， 2016, 138: 5230-5233。
12. R. Monaco, B. Poladura, M. D. de Los Bernardos, M. Leutzsch, R. Goddard和B. List，羧酸在不对称有机催化中的活化，Angewandte Chemie，国际版地球物理学报，2014,53:7063-7067。
13. R. Properzi, P.S.J. Kaib, M. Leutzsch, G. Pupo, R. Mitra, C.K. De, L.J. Song, P.R. Schreiner和B. List，非经典碳正离子的催化对映控制，化学性质地球物理学报，2020,12:1174-1179。
14. M.R. Monaco, B. Poladura, M. Diaz de Los Bernardos, M. Leutzsch, R. Goddard, B. List，羧酸在不对称有机催化中的活化，《应用化学》地球物理学报，2014,53:7063-7067。
15. 刘丽萍，M. Leutzsch，郑云云，M.W. Alachraf, W. Thiel, B. List，封闭酸催化的不对称羰基烯环化反应，美国化学学会杂志材料科学与工程，2015,37(3):378 - 378。
16. 刘丽萍，金鸿辉，谢玉文，刘春春Farès, p.s.j Kaib, R. Goddard, B. List，二烯与醛的催化不对称[4+2]环加成反应，美国化学学会杂志中国科学:地球科学，2017,38(3):361 - 361。
17. J.-W。Lee, T. Mayer-Gall, K. Opwis, C.E. Song, J.S. Gutmann和B. List，有机纺织品催化，科学材料科学与工程，2013,36(4):455 - 457。
18. 周洪宇，裴海英，M. Leutzsch, J. L. Kennemur, D. Becart, B. List，催化σ-键复分解合成烯醇硅烷的对映选择性，美国化学学会杂志， 2020, 42: 13695-13700。
19. H.Y. Bae, D. Höfler, p.s.j Kaib, P. Kasaplar, C.K. De, a . Döhring, S. Lee, K. Kaupmees, I. Leito和B. List，一种极具挑战性和可扩展的碳-碳键形成反应的亚pm级不对称有机催化，化学性质地球物理学报，2018,10:888-894。